ارزیابی اثرات بربرین در بیماری کرونا

پاندمی ناشی از گسترش (SARS-CoV-2‏) ‏و بیماری کرونا ویروس 2019، در بسیاری از جنبه ‌ها بی‌ سابقه بود. ترکیبی از میزان شیوع بالا، دوره ی طولانی بیماری، بروز نسبتاً بالای پنومونی شدید و کشنده (‏به خصوص در افراد مسن و یا در اشخاصی که سیستم ایمنی ضعیفی دارند)‏‏، فقدان درمان ‌های موثر و عدم آمادگی اولیه برای مقابله با پاندمی، این بیماری را به تهدیدی جدی مبدل کرده است. جهش‌ های ژنتیکی که در (SARS-CoV-2‏) رخ داد، آن را مهلک تر از انواع پیشین کرده است. بسیاری از کشورها، در نبود داروی کارآمد و در دسترس، استفاده از ترکیبات طبیعی را پیشنهاد داده اند. در این میان، کشور چین با داشتن طب سنتی غنی و مطرح، از بربرین به عنوان یک داروی کمک درمانی امیدوار کننده در برابر SARS-CoV و SARS-CoV-2 یاد می کند. به طوری که بربرین در گایدلاین های صادرشده توسط کمیسیون ملی بهداشت چین برای کووید-19همراه با درمان‌های متداول توصیه شده است.
ترکیب طبیعی بربرین متعلق به دسته ی آلکالوئیدهای ایزوکینولینی است و تاکنون از بسیاری از گونه های گیاهی نظیر زرشک، مهر طلا، ریشه طلایی چینی، گودوچی، ریشه زرد‏، خشخاش خاردار و ... جدا شده است. این ترکیب ارزشمند، از دیرباز در طب سنتی ملل مختلف برای درمان بیماری‌های التهابی، بیماری‌های عفونی، اختلالات گوارشی و دیابت استفاده می‌شده است.

مطالعات قبلی نشان می دهد که بربرین با قابلیت تنظیم عملکرد سیستم ایمنی و بروز آثار آنتی اکسیدانی، ضد ویروسی، ضد باکتری، ضد حساسیتی، ضد التهابی و محافظت از کبد در برابر آسیب های کبدی ناشی از مصرف دارو و عفونت، می تواند به عنوان یک داروی کمک درمانی بالقوه در مدیریت بیماری کرونا مطرح می باشد. در ادامه به مطالعه ی دقیق تر برخی از این اثرات می پردازیم.

تعدیل سیستم ایمنی
تعدیل واکنش های بیوشیمیایی، نقش مهمی در بهبود عملکرد بدن به دنبال ایجاد چالش های مرتبط با سیستم ایمنی ایفا می کند. نتایج حاصل از مطالعات آزمایشگاهی به اثرات بربرین در تحریک سیستم ایمنی، با محدود سازی ورود ویروس به داخل سلول، تحریک فعالیت ماکروفاژها، افزایش تولید آنتی‌بادی و افزایش تولید سیتوکاین ها اشاره دارند. همچنین این ترکیب طبیعی با اثرات ضد التهابی و جلوگیری از تولید بیش از حد سیتوکاین های التهاب زا در تنظیم پاسخ ایمنی بدن اثرگذار است. اثرات این ترکیب در تنظیم عملکرد سیستم ایمنی از طریق تغییر پاسخ ایمنی سلول به Th2، القای T reg، مهار سایتوکاین های التهابی (IL-1، TNF و IFN-γ) و تحریک سیتوکاین های تنظیمی IL-4 و IL-10 می باشد.

اثرات ضد ویروسی
اثرات ضد ویروسی و تحریک سیستم ایمنی بربرین در برابر طیف گسترده ای از ویروس‌ها نظیر آنفولانز، سینسیشیال تنفسی (RSV)، چیکونگونیا (CHIKV)، هرپس سیمپلکس (HSV)، هپاتیت B و C، سیتومگالوی انسانی (HCMV)، پاپیلومای انسانی (HPV)، نقص ایمنی انسانی (HIV) و زیکا ویروس در شرایط آزمایشگاهی گزارش شده است. در مطالعات بر روی مدل های حیوانی، تجویز بربرین به موش‌های مبتلا به آنفولانزا، میزان مرگ و میر را از 90 درصد به 55 درصد کاهش داد و باعث کاهش مقدار ویروس در شش‌ها، در روز دوم عفونت شد.
با توجه اثرات بربرین در عفونت های ویروسی، پس از انتشار جهانی کووید 19، اثرات مهاری این ترکیب در برابر کرونا ویروس ارزیابی شد. داده های حاصل از مطالعات مولکولی، نشان می دهد که بربرین با ممانعت از اتصال کرونا ویروس19 به سلول میزبان و همچنین جلوگیری از تکثیر ویروسی، اثرات ضدویروسی خود را اعمال می کند. ورود ویروس به سلول‌های هدف نیازمند اتصال اسپایک پروتئین سطح ویروس کووید 19 به گیرنده های (ACE-2) سلول های ریه می باشد. این ترکیب به دلیل تمایل به اتصال به اسپایک پروتئین ویروس و همچنین گیرنده های (ACE-2) و با درگیر کردن آن ها، مانع از ورود ویروس به سلول میزبان می شود. همچنین بربرین در مهار آنزیم پروتئاز ویروس کرونا و ممانعت از تکثیر ویروس نیز موفق عمل می کند. اعتبار نتایج این مدل‌سازی محاسباتی، در مطالعات آزمایشگاهی بررسی شده است.

اثرات ضد باکتریایی
عفونت‌های ثانویه باکتریایی یکی از عوارض شناخته‌شده ی عفونت‌های تنفسی ویروسی می باشند. آلوده شدن سلول به ویروس کرونا، احتمال آلوده شدن به باکتری‌ هایی نظیر استافیلوکوکوس اورئوس، استرپتوکوک پنومونیه و هموفیلوس آنفلوآنزا را افزایش می‌ دهد. از این رو، استفاده از فرآورده هایی که علاوه بر اثرات ضد ویروسی، قادر به مهار باکتری نیز باشند و مانع از عفونت‌ های هم‌ زمان ویروسی و باکتریایی شوند، حائز اهمیت است. بربرین علاوه بر اثرات ضد ویروسی بر مهار رشد و از بین بردن باکتری ها اثرگذار است. این ترکیب با افزایش نفوذپذیری غشای باکتریایی، موجب خروج محتویات سلولی به خارج از سلول می گردد. در پژوهش های پیشین، اثرات ضد باکتری بربرین در برابر طیفی گسترده از باکتری ‌ها نظیر کلبسیلا پنومونیه، استافیلوکوکوس اورئوس، استرپتوکوکوس پیوژنز، استافیلوکوکوس اپیدرمیدیس، باسیلوس سوبتیلیس، هلیکوباکتر پیلوری و مایکوباکتریوم توبرکلوزیس گزارش شده است.

اثرات ضد التهابی
اگرچه التهاب بخش مهمی از پاسخ ایمنی طبیعی است، اما پاسخ ایمنی- التهابی کنترل نشده که از آن به عنوان طوفان سایتوکاینی یاد می شود، می تواند آغازگر توسعه عفونت ویروسی و آسیب ریوی القا شده توسط التهاب باشد. این طوفان سایتوکاینی می تواند منجر به سندرم زجر تنفسی حاد (ARDS) و نهایتا مرگ شود.
TNF-α و NF-κB از مهمترین عوامل دخیل در شروع فرآیندهای التهابی به شمار می روند. NF-κB یکی از مهمترین تنظیم کننده های بیان ژن های پیش التهابی است که رونویسی و سنتز آبشاری از سایتوکاین ها و کموکاین های التهاب زا مانند IL-1 ، IL-6 و IL-8 و درنتیجه، پاسخ های التهابی را به همراه دارد. سایتوکاین التهابی TNF-α از مهم ترین عوامل فعال کننده ی NF-κB است. شواهدی وجود دارند که نشان می دهند مهار NF-κB در بافت ریه منجر به کاهش TNF-α می شود که به تأثیر متقابل TNF-α و NF-κB اشاره دارد. همچنین، مشخص شده است که TNF-α و NF-κB نقش مؤثری در بروز و روند اختلالات التهابی در ریه از جمله آسم، برونشیت مزمن، انسداد مزمن ریوی و آسیب حاد ریوی دارند. به طوری که مهار NF-κB به عنوان یک هدف درمانی برای جلوگیری از پیشرفت ARDS مطرح است. تجارب آزمایشگاهی و مطالعات حیوانی نشان داده اند که بربرین می تواند با توقف فعالسازی NF-κB و کاهش سطوح سایتوکاین های التهاب زا مانند IL-6و  TNF-α و افزایش سطوح سیتوکاین های تنظیمی IL-4 و IL-10 در جلوگیری از آسیب های شدید ریوی و (ARDS) موثر باشد.‏

اثرات ضد حساسیتی
در سال 2014، قابلیت بربرین در کاهش آنتی بادی ایمونوگلوبولین E (IgE) که در پاسخ به مواد آلرژن افزایش می یابد، گزارش شده است. مطالعات حیوانی نشان می دهد که مصرف 4 هفته ای فرآورده ای از بربرین که فراهمی زیستی آن با اصلاح فرمولاسیون، افزایش یافته است، می تواند سبب کاهش چشمگیری در  IgE و حفاظت کامل در برابر شوک آنافیلاکسی گردد. این امر با سرکوب آزاد شدن هیستامین توسط ماست سل‌ها و القای اینترفرون گاما توسط سلول ‌های CD8 + T، در ارتباط است. از این رو این ترکیب طبیعی می تواند در درمان بیماری‌های آلرژیک موثر باشد. فعال شدن ماست سل ها یکی از مکانیسم های کلیدی در شوک آنافیلاکسی می باشد و در حال حاضر به عنوان یکی از علل پاسخ های التهابی بیش از حد، در بیماران مبتلا به کووید 19، پیشنهاد شده است. از این رو، استفاده از ترکیباتی نظیر بربرین با توانایی کاهش ایمونوگلوبولین E و تنظیم فعالیت ماست سل ها، می توانند در مقابله با این بیماری مفید باشند.

اثرات ضد پلاکتی
ویروس کرونا بسیاری از سیتوکاین های التهابی و کموکاین ها را تحریک می‌کند که به انعقاد درون عروقی کمک می‌کنند و خطر آمبولی ریوی و ترومبوسیتوپنی را تشدید می نماید. آسیب بافت ریه ناشی از این عفونت ویروسی، می‌تواند به فعال شدن پلاکت ها، تجمع آن ها و تشکیل لخته در محل آسیب منجر شود. طوفان سایتوکاینی حاصل از پاسخ ایمنی کنترل نشده با القای تولید آنزیم ترومبین، در تبدیل فیبرینوژن محلول به فیبرین نامحلول و در پی آن ایجاد شبکه ی فیبرینی نقش دارد. اتصال پلاکت ها به شبکه ی فیبرینی به لخته شدن خون می انجامد. شواهد نشان می‌دهند که بربرین می‌تواند از طریق مهار جابجایی کلسیم از ذخایر پلاکتی و مهار متابولیسم آراشیدونیک اسید، در ممانعت از تجمع پلاکتی مفید باشد.

مطالعات بالینی
آنالیز داده های حاصل از کارآزمایی بالینی بر روی بیماران سرپایی مبتلا به کرونا که در کنار درمان استاندارد، از بربرین با دوز 300 میلی‌ گرم، 3 بار در روز، به مدت 2 هفته استفاده کرده اند، حاکی از این است که مصرف بربرین در کاهش علائم بالینی از جمله تب، سرفه، خستگی و درد عضلانی و همچنین در بهبود نتایج آزمایشگاهی لنفوسیتوپنی (لنفوسیت کاهش یافته)، موثر بوده است.
کارآزمایی دیگری با هدف ارزیابی نقش بربرین در عملکرد روده و کاهش واسطه های التهابی در بیماران مبتلا به نوع شدید کووید 19، انجام شد. افراد مورد مطالعه، در کنار داروهای متداول، روزانه 3 بار، قرص بربرین هیدروکلرید 300 میلی گرمی، به مدت 14 روز دریافت کردند. نتایج این پژوهش نشان می دهد که بربرین ممکن است سطح سرمی واسطه‌های التهابی را از طریق حفاظت و بهبود عملکرد دستگاه گوارش کاهش دهد.

نتیجه گیری
بربرین، با قابلیت تنظیم عملکرد سیستم ایمنی، مهار تکثیر ویروس و ممانعت از طوفان سیتوکاینی و حفاظت از آسیب بافتی می تواند در مقابله با کووید-19 موثر باشد. لازم به ذکر است که با توجه به اثرات بیولوژیکی متنوع این ترکیب طبیعی (اثرات آنتی‌اکسیدانی، ضد التهابی، ضد میکروبی، محافظت کبدی، تنظیم عملکرد سیستم ایمنی، محافظت از سلول های عصبی، ضد افسردگی و اضطراب، ضد چاقی، ضد سرطانی و توانایی کاهش چربی و قند خون)، استفاده از آن، علاوه بر کووید 19، در موارد متعددی سودمند است.

در ادامه می توانید محصولات حاوی بربرین در داروکده را مشاهده نمایید:

کپسول گلوکوبر 300
کپسول تورن ریسرچ بربرین او پی دی فارما
کپسول ایمونستیم طلایی گل دارو
کپسول سنسولین او پی دی فارما
کپسول لیورتین پلانتا
قرص لیورکر هلث اید
کپسول لیپوهرب گل دارو
شربت هپاتوبایل فراطب
شربت امبرباریس دتوکسیفایر هرباکینگ
محلول رها گل دارو
کپسول رها گل دارو

:References
Wang ZZ, Li K, Maskey AR, Huang W, Toutov A, Yang N, Srivastava K, Geliebter J, Tiwari R, Miao M. A small molecule compound berberine as an orally active therapeutic candidate against COVID-19 and SARS: A computational and mechanistic study. FASEB Journal. 2021; 35: 21360-21379
Nasiri R, Naleini SN, Ashtary-Larky D, Peluso I, Jouybari L, Rafi A, Ghorat F, Heidari N, Sharifian F, Mardaneh J, Aiello P, Helbi S. Anti-inflammatory and immunomodulatory effects of barberry (berberis vulgaris) and its main compounds. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2019; 1-10
Warowicka A, Nawrot R, Go?dzicka-Józefiak A. Antiviral activity of berberine. Archives of Virology. 2020; 165:1935–1945 
Kim K, Park KI. A Review of antiplatelet activity of traditional medicinal herbs on integrative medicine studies. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2019; 1-18
Shafran N, Shafran I, Ben-Zvi H, Sofer S, Sheena L, Krause I, Sklan EH. Secondary bacterial infection in COVID-19 patients is a stronger predictor for death compared to influenza patients. Scientific Reports. 2021; 11(1): 12703-12711
Ma J, Chan CC, Huang WC, Kuo ML. Berberine inhibits pro-inflammatory cytokine-induced il-6 and ccl11 production via modulation of STAT6 pathway in human bronchial epithelial cells. International Journal of Medical Sciences. 2020; 17(10): 1464–1473
Chen Y, Luo J, Sun J, Zhang M, Wang J. Berberine protects against lipopolysaccharide-induced acute respiratory distress syndrome via sirtuin-1/NF-κB pathway. Int J Clin Exp Med. 2020;13(7):4831-4838
Tew X, Lau N, Chellappan NJ, Madheswaran DK, Zeeshan T, Tambuwala F, Dua K. Immunological axis of berberine in managing inflammation underlying chronic respiratory inflammatory diseases. Chemico-Biological Interactions. 2020; 317: 108947-108957
Chu M, Xiao R, Yin Y, Wang X, Chu Z. Berberine: a medicinal compound for the treatment of bacterial infections. Clin Microbial. 2014; 3: 150-154
Beura SK, Panigrahi AR, Yadav P, Singh SK. Phytochemicals as potential therapeutics for SARS-CoV-2–induced cardiovascular complications: thrombosis and platelet perspective. Front. Pharmacol. 2021; 12: 658273-658286
Narkhede RR, Pise AV, Cheke RS. Recognition of natural products as potential inhibitors of COVID-19 main protease (Mpro): In-silico evidences. Nat. Prod. Bioprospect. 2020; 10: 297–306
Derosa G, Maffioli P, D’Angelo A, Di Pierro F. Nutraceutical approach to preventing coronavirus disease 2019 and related complications. Front. Immunol. 2021; 12: 582556-582566
Li S, Liu X, Chen X, Bi L. Research progress on anti-inflammatory effects and mechanisms of alkaloids from chinese medical herbs. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2020; 1–10
Zhang BY, Chen M, Chen XC, Cao K, You Y, Qian YJ, Yu WK. Berberine reduces circulating inflammatory mediators in patients with severe COVID-19. Br J Surg. 2021;108(1): 9-11