ارزیابی اثرات ملاتونین در بیماری کرونا

کرونا ویروس ها می توانند سبب ایجاد بیماری در انسان و حیوانات شوند. در اواخر سال 2019، کووید-19 در چین ظاهر شد و به دلیل قدرت سرایت بالای آن، افراد زیادی به آن مبتلا شدند. علائم این بیماری اغلب خفیف است و شامل تب، سرفه خشک، درد عضلانی، خستگی و اسهال می باشد. اما در برخی موارد، متاسفانه بیماری پیشرفت کرده و کمتر از چند روز فرد دچار علائمی مانند سندرم زجر تنفسی حاد (ARDS)، نارسایی قلبی، ورود عفونت به خون و در نهایت ایست قلبی می گردد. در خون افراد مبتلا به کووید-19، مقادیر قابل توجهی فاکتورهای التهابی مانند اینترلوکین-1-بتا و اینترفرون گاما وجود دارد. پاسخ های ایمنی و التهابی شدید، سبب ایجاد طوفان سایتوکاینی، مرگ سلول های اپی تلیال و اندوتلیال و به موجب آن نشت عروقی و خروج نوتروفیل، مونوسیت و ماکروفاژهای التهابی از خون و تجمع آن ها در آلوئول های ریه می گردد. اگر چه برای درمان کووید-19، داروهای ضدویروس، کورتیکواستروئیدها و تهویه مکانیکی استفاده می شود، اما تا کنون داروی اختصاصی برای درمان آن یافت نشده است. به همین دلیل محققان به دنبال یافتن فرآورده های ایمن برای مقابله با این بیماری هستند. در این بین، توجه به فرآورده هایی مانند ملاتونین که به طور گسترده و برای سالیان متمادی بکار رفته اند، حائز اهمیت است. 

هورمون ملاتونین به طور طبیعی در بدن از غده‌ی پینه آل ترشح شده و شاخص‌ترین اثر آن در القای خواب و تنظیم ریتم شبانه روزی است. ملاتونین علاوه بر غده ی پینه آل، توسط دستگاه گوارش، تخمدان ها، لنفوسیت ها، ماکروفاژها، شبکیه و پوست نیز سنتز می شود. این ترکیب علاوه بر بهبود اختلالات خواب، در درمان دلیریوم، آترواسکلروز و بیماری های تنفسی نیز بکار می رود. گزارشاتی از اثرات مثبت ملاتونین، در کاهش استرس حاد تنفسی ناشی از عفونت های ویروسی و باکتریایی، تشعشعات، سموم، محرک های مکانیکی و آلرژن ها وجود دارد. این ترکیب، با دارا بودن فعالیت آنتی اکسیدانی بالا، اثرات ضد التهابی شاخص و قابلیت تنظیم عملکرد ایمنی، موضوع بسیاری از تحقیقات علمی، پیرامون بیماری کرونا ویروس-2019 شده است.

بیشتر بخوانید: ملاتونین (Melatonin) و مکمل های مربوط به آن

در ادامه به ارزیابی قابلیت ملاتونین، به عنوان یک عامل پیشگیرانه و کمک درمانی در پاندمی COVID-19 می پردازیم.

اثرات آنتی اکسیدانی
ملاتونین یک آنتی‌اکسیدان قوی است تا جایی که قابلیت مهار رادیکال آزاد آن، بیش از ویتامین E است. این ترکیب، انواع مختلف رادیکال های آزاد را در شرایط آزمایشگاهی، مایعات بدن و درون سلول ها از بین می برد. ملاتونین به طور فراوان در میتوکندری برخی سلول ها وجود دارد و می تواند بر روی متابولیسم انرژی، افزایش کارایی زنجیره انتقال الکترون و محدود کردن نشت الکترون و تولید رادیکال های آزاد اثر بگذارد. این ترکیب، فعالیت و بیان آنزیم هایی نظیر سوپراکسید دیسموتاز، گلوتاتیون، کاتالاز، گلوتاتیون پراکسیداز و گلوتاتیون ردوکتاز را افزایش می دهد و از این آنزیم های آنتی اکسیدانی، در برابر آسیب اکسیداتیو محافظت می کند. در طول متابولیسم، بیشترین تولید رادیکال های اکسیژن فعال در میتوکندری رخ می دهد و ملاتونین می تواند با خواص آنتی اکسیدانی خود، از آسیب رادیکال های آزاد به سایر بخش های سلول جلوگیری ‌کند. خواص آنتی اکسیدانی ملاتونین تنها به درون سلول محدود نمی شود. شواهدی از قابلیت این ترکیب در کاهش پراکسیداسیون لیپیدی که در پاتوژنز بسیاری از بیماری ها نقش دارد، نیز وجود دارد. 

اثرات ضد التهابی
تحقیقات پیشین نشان داده‌اند که ملاتونین، مولکولی با خواص ضد التهابی است. ملاتونین می تواند از طریق مهار فاکتور رونویسی NF-κB و به تبع آن کاهش تولید سیتوکاین های التهاب زا، اثرات ضد التهابی خود را نشان دهد. این ترکیب با کاهش سطح واسطه های التهابی مانند اینترلوکین- 6، اینترلوکین-8 و نیتریک اکسید سنتتاز، سبب کاهش التهاب در بیماری های التهابی مزمن می شود. ملاتونین قادر به مهار آنزیم های التهابی از جمله فسفولیپاز 2A، لیپوکسیژناز و سیکلواکسیژناز نیز می باشد. علاوه بر این، ملاتونین تولید دیگر واسطه های واکنش التهابی، مانند کموکاین ها، پروستانوئیدها و لوکوترین ها، مولکول های چسبنده و پروتئین واکنشگر فاز حاد (CRP) را محدود می کند. 
شواهد بالینی حاکی از این است که مصرف خوراکی 6 میلی‌گرم ملاتونین طی 8 هفته، باعث کاهش قابل‌توجهی در سطوح سرمی اینترلوکین- 6، TNF-α و CRP در بیماران مبتلا به دیابت شده است. همچنین پژوهش بر روی بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس نشان می دهد که مصرف خوراکی روزانه 25 میلی گرم ملاتونین، در طول 6 ماه باعث کاهش قابل توجه غلظت سرمی اینترلوکین- 6، اینترلوکین-1، TNF-α و لیپوپراکسیداز شده است. داده های حاصل از متاآنالیزی که به بررسی 22 کارآزمایی پرداخته است، نشان می دهد که استفاده از مکمل ملاتونین با کاهش قابل توجه اینترلوکین- 6 و TNF-α مرتبط است. اگرچه مستندات بالینی کافی در مورد اثربخشی مصرف ملاتونین در کاهش سطح سرمی فاکتورهای التهابی بیماران مبتلا به COVID-19 وجود ندارد، اما به دلیل اثرات گسترده ی ضد التهابی این ترکیب که در سایر بیماری های التهابی تایید شده است، ملاتونین به عنوان ترکیبی بالقوه با قابلیت کاهش سطوح سیتوکاین های التهابی در بیماران COVID-19، مطرح می گردد.

فعالیت تعدیل سیستم ایمنی
در مدیریت کووید- 19، پاسخ ایمنی قاطع به ویروس و ممانعت از تکثیر و عفونت زایی حائز اهمیت است، اما پاسخ ایمنی- التهابی کنترل نشده که از آن به عنوان طوفان سایتوکاینی یاد می شود، می تواند به آسیب ریوی و لطمات جدی به سایر اندام ها منجر گردد. تشدید تولید سیتوکاین های التهابی، به‌کارگیری بیش از حد سلول های ایمنی و آسیب اپی تلیال غیرقابل‌ کنترل، می تواند به سندرم حاد زجر تنفسی و مرگ بیانجامد. ملاتونین قادر به تنظیم فعالیت سیستم ایمنی از طریق کاهش التهاب حاد و مزمن و تعدیل بیان سیتوکاین های التهابی و ضد التهابی می باشد. پیش از این، اثرات مصرف ملاتونین در مقابله با آسیب حاد ریه در سندرم حاد تنفسی ناشی از عفونت های ویروسی و باکتریایی گزارش شده‌است. همچنین ملاتونین در بیماران بدحال، از طریق القای آرامش، کاهش بی‌قراری و افزایش کیفیت خواب می ‌تواند مفید باشد.
ملاتونین برخی از فعالیت های خود را از طریق اتصال به گیرنده های خاص و اهداف درون سلولی اعمال می ‌کند. لنفوسیت هایT، سلول های کشنده ی طبیعی (NK)، ائوزینوفیل ها و ماست سل ها، دارای گیرنده های ملاتونین هستند. به علاوه ملاتونین می تواند عملکرد گلبول های سفید را تنظیم کند و از این طریق، به کنترل التهاب کمک کند. بررسی نتایج حاصل از مطالعات آزمایشگاهی و تجارب حیوانی حاکی از این است که ملاتونین از انتقال NF-κB به هسته جلوگیری می کند و از بیان بیش از حد ژن های کد کننده ی سیتوکاین های پیش‌برنده ی التهاب، جلوگیری می کند. 

اثرات ضد ویروسی
در مطالعات پیشین، اثرات ضد ویروسی و تحریک سیستم ایمنی ملاتونین در برابر ویروس سینسیشیال تنفسی (RSV)، ویروس انسفالیت اسبی ونزوئلایی (VEEV)، ویروس نیل غربی (WNV)، ویروس جنگل سملیکی (SFV) گزارش شده است. ملاتونین، توانایی کشتن ویروس ها را ندارد، اما به خاطر ویژگی های ضد التهابی، آنتی اکسیدانی و تقویت سیستم ایمنی، اثرات ضد ویروسی غیر مستقیمی نشان می دهد. به عنوان مثال در موش هایی که سیستم عصبی مرکزی آن ها آلوده به ویروس انسفالیت است، استفاده از ملاتونین به کاهش ورود ویروس به خون و کاهش موارد ابتلا به فلج و مرگ منجر شده است. در مدل های آزمایشگاهی مبتلا به ویروس سینسیشیال تنفسی (RSV)، ملاتونین باعث کاهش آسیب اکسیداتیو حاد ریوی و بهبود التهاب و اختلال عملکرد مجاری هوایی شده است. ملاتونین با سرکوب تولید نیتریک اکساید، رادیکال هیدروکسیل و مالون دی آلدئید و بازیابی سطوح گلوتاتیون و سوپراکسید دیسموتاز در ریه در این امر موثر بوده است.
با توجه به اثرات ضد ویروسی ملاتونین، پژوهش هایی بر روی اثرات این ترکیب در مهار کرونا ویروس-2019 انجام شده است. مطالعات نشان داده است که فعالیت غیر طبیعی کیناز PAK-1، نقش مهمی در ورود، تکثیر و انتشار ویروس کرونا دارد. استفاده از ترکیبات مهار کننده‌ی PAK-1 و هدف قرار دادن آن، می تواند برای درمان عفونت کووید-19 با ارزش باشد. ملاتونین با مهار فعالسازی PAK-1، به طور بالقوه از فیبروز ریوی جلوگیری می کند. برای درک بهتر، باید به نقش مشارکتی PAK-1 در سرکوب لنفوسیت های B و T اشاره کرد. به دنبال سرکوب لنفوسیت ها، پادتن کافی برای مقابله با ویروس تولید نمی شود و این امر موجب تضعیف قدرت دفاعی بدن می گردد. به علاوه، PAK-1 در بروز طوفان سایتوکاینی و متعاقب آن در تخریب بافت ریه نقش دارد. افزون برPAK-1، گلیکوپروتئین CD147 نیز در بروز طوفان سیتوکاینی مشارکت دارد. ملاتونین با قابلیت بازدارندگی CD147 که همراه با گیرنده های ACE-2، نقش مهمی در تسهیل ورود کرونا ویروس-2019 به درون سلول دارد، از بیماری زایی این ویروس جلوگیری می کند.

اثرات ملاتونین در بهبود خواب
خواب، تاثیر مهمی بر تنظیم عملکرد سیستم ایمنی دارد. بحران اجتماعی کووید-19 به استرس مزمن و خواب ناکافی منجر شده ‌است. اضطراب و بی خوابی، با کاهش فعالیت سلول های ایمنی و سرکوب مکانیسم های دفاعی، ایمنی عمومی را مختل می کنند و تولید ملاتونین به طور قابل‌توجهی در افراد مبتلا به این بیماری کاهش می یابد. سیستم ایمنی مانند سیستم نورواندوکرین، ریتم های خاص خود را دارد. فعالیت فاگوسیت ها، سیتوکاین های التهابی مانند اینترلوکین- 2، اینترلوکین-6 و TNF – α همزمان با اوج شبانه ی ملاتونین براساس ریتم های شبانه‌روزی، افزایش می یابد و سطح سیتوکاین های ضد التهابی مانند اینترلوکین-10 در شب کاهش می یابد. افرادی که دچار کم خوابی و یا استرس مزمن هستند، به دلیل سطوح پایین تر ملاتونین دچار نقص در عملکرد سیستم ایمنی می شوند و در نتیجه مستعد ابتلا به عفونت می باشند. بنابراین، بازگرداندن عادات خواب نرمال و کاهش اضطراب از طریق ملاتونین، ممکن است تاثیر قابل‌توجهی در سلامت عمومی در طول دوران پاندمی داشته باشد.

اثرات احتمالی ملاتونین در بهبود کارآیی واکسن های کرونا برای افراد مسن
اثربخشی واکسن های کرونا ممکن است در افراد مسن در مقایسه با افراد سالم و جوان، کمتر باشد. علت این امر عمدتا به ضعف سیستم ایمنی در این افراد باز می گردد. ملاتونین قادر به افزایش تعداد سلول های (NK)، سلول های CD4+T و افزایش تولید سیتوکاین های مورد نیاز برای پاسخ موثر واکسن می باشد. با توجه به اینکه با افزایش سن، سطح ملاتونین کاهش می یابد، استفاده از مکمل های ملاتونین در این افراد ممکن است در ایمنی زایی بیشتر واکسن مفید باشد. علاوه بر این، محرومیت از خواب، پاسخ ایمنی به عفونت ویروسی را تضعیف می کند. از آن جایی که ملاتونین یک عامل حیاتی در القای خواب است، استفاده از آن در افراد مسنی که از بی خوابی رنج می برند، می تواند علاوه بر رفع مشکلات خواب، در تقویت سیستم دفاعی نیز سودمند باشد. با توجه به اثرات مثبت استفاده از ملاتونین در سالمندان، ممکن است مصرف این فرآورده، موجب کارآیی بهتر واکسن برای این افراد شود. البته، برای سنجش درستی این ادعا، به شواهد بالینی نیاز است.

بررسی نتایج مطالعات مولکولی (Docking) بر روی ملاتونین
داکینگ مولکولی از روش های بیوانفورماتیکی است که در طراحی دارو بکار می رود. با استفاده از این مطالعات از هزینه های گزاف تحقیقات و زمان تولید دارو کاسته می شود. در این تکنیک با پیش بینی چگونگی تعامل پروتئین گیرنده با ترکیبات فعال زیستی، نحوه میان کنش آن ها بررسی می گردد.
یکی از رویکردهایی که در روند یافتن درمانی برای کووید-19 دنبال می شود، ارزیابی اثر مهارکننده‌ های پروتئازی مختلف با منشأ طبیعی بر روی فعالیت آنزیم پروتئاز اصلی کرونا ویروس است. این آنزیم نقش اساسی در تکثیر و عفونت ‏زایی ویروس دارد. نتایج حاصل از مطالعات مولکولی نشان می دهد که ملاتونین قادر به مهار فعالیت آنزیم پروتئاز اصلی کرونا ویروس است. 

ارزیابی اثرات ملاتونین بر علائم بالینی بیماران مبتلا به Covid 19
 آنالیز داده های حاصل از مطالعات بالینی بر روی افراد مبتلا به کرونا که در کنار استفاده از داروی استاندارد بر اساس پروتکل های درمانی، از 9 میلی گرم ملاتونین به صورت خوراکی و به مدت 2 هفته استفاده کرده اند، حاکی از این است که این فرآورده در کاهش علائم بالینی و به ویژه طول مدت بیماری و بهبود پارامترهای آزمایشگاهی موثر بوده است. 
در حال حاضر، یک کارآزمایی بالینی در اسپانیا، به بررسی اثرات مصرف ملاتونین در پیشگیری از COVID-19 در بین کارکنان مراقبت های بهداشتی می پردازد. این پژوهش بر این اساس که سطح ملاتونین خون در کودکان در مقایسه با سایر گروه های سنی، بیشتر و موارد ابتلا به SARS-CoV-2 در آن ها، کمتر است، انجام گرفت. با فرض این که ملاتونین ممکن است از عفونت زایی ویروس کرونا-2019 در کودکان محافظت کند و یا مانع پیشرفت بیماری شدید شود، این کارآزمایی طراحی شد. با هدف ارزیابی این استدلال، ملاتونین به صورت خوراکی با دوز 2 میلی گرم روزانه قبل از خواب، به مدت 12 هفته به افراد شاغل در بخش مراقبت های ویژه تجویز شده است و تا این لحظه، نتایج این مطالعه منتشر نشده است.
همچنین کارآزمایی دیگری با هدف بررسی اثرات تجویز وریدی 60 میلی‌گرم ملاتونین در بیماران مبتلا به COVID-19 که در بخش ICU بستری هستند، در حال انجام است. این مطالعه با توجه به اثرات ملاتونین در کاهش مرگ و میر و طول مدت بستری بیماران مبتلا به سپسیس انجام شد. پاسخ التهابی مشابه در سپسیس و COVID-19، شیوع بیشتر در افراد مسن، تعداد موارد بستری در ICU و مرگ و میر مشابه در هر دو بیماری، به همراه کارایی ملاتونین در مقابله با عفونت و التهاب، محققان را به انجام این پژوهش سوق داد.

نتیجه گیری
ملاتونین به عنوان فرآورده ای با ایمنی بالا و در دسترس و با اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و تنظیم عملکرد سیستم ایمنی، می تواند در دوران پاندمی کرونا مفید باشد. البته برای تعیین میزان اثربخشی فرآورده های حاوی ملاتونین، جهت پیشگیری و به منظور مصارف کمک درمانی، به شواهد بالینی بیشتری نیاز است. همچنین، با توجه به اینکه استفاده از ملاتونین به همراه برخی داروهای موثر در درمان کووید-19، ممکن است سبب افزایش اثر و کاهش اثرات جانبی داروها شود، می توان در صورت تشخیص پزشک معالج، در کنار درمان های متداول، استفاده شود. این امر باید با نظارت پزشک متخصص و با بررسی تداخلات احتمالی میان داروها و ملاتونین صورت گیرد. ضمنا، برای جلوگیری از اختلال در تولید ملاتونین داخلی، استفاده از آن در کودکان و نوجوانان که به طور طبیعی سطوح بالایی از ملاتونین درونی را تولید می کنند، باید با نظر پزشک صورت گیرد.

در اینجا می توانید بهترین قرص های ملاتونین ایرانی و خارجی را مشاهده نمایید:

سافت ژل ملاتونین 5 میلی گرم ترید فورما
قرص ملاتونین 3 میلی گرم رازک
قرص ملاتونین 3 میلی گرم سیمرغ دارو عطار
قرص زیر زبانی واناتونین ملاتونین نورم لایف
کپسول ملاتونین پلاس 30 عددی هلث برست
قرص زیر زبانی واناتونین گلد نورم لایف
قرص زیر زبانی واناتونین سیلور نورم لایف
قرص ملاتونین حکیم
کپسول ملاتونین او پی دی فارما
قرص ملاتونین و ال تئانین رزاویت
اسپری دهانی ملاتونین یورونچرال
قرص سیمو اسلیپ سیمرغ دارو عطار
کپسول ملاتومکس هرباویوا
کپسول دورمیرین فورت آدریان
کپسول ملاتونین پلاس گابا اس تی پی فارما
سافت ژل اسلینایت ویواتیون
کپسول ملاتونین الیت