تزریق هیالورونیک‌اسید، روش‌ها، شواهد و نتایج

 طیف وسیعی از مشتقات خطی یا شاخه‌دار هیالورونیک‌اسید با خصوصیات متفاوت وارد بازار ‌شده اند. وقتی این محصولات را با دارونما (Placebo) از نظر اثربخشی آن‌ها در کاهش درد و افزایش توانایی حرکت بیمار مقایسه کنیم، نتایج نشان خواهند داد که هیالورونیک‌اسید 20 درصد کارایی بیشتری دارد، همچنین در 60 تا 70 درصد از مواردی که بیمار مبتلا به استئوآرتریت زانو باشد، پاسخ مناسب و رضایت بخش بیمار به دست آمده است.
این روش باعث کاهش نیاز استفاده از داروی ضد درد و ضد التهاب‌های غیر استروئیدی (NSAIDs) شده و نسبت سود به زیان استفاده از این روش به نفع سود بوده است، همچنین نیاز به جایگزینی مفصل را به تأخیر بیاندازد ولی محافظت از غضروف هنوز اثبات نشده است. اثر بخشی بالینی تزریق هیالورونیک‌اسید یک تأخیر شروع اثر یک تا چهار هفته ای در مقایسه با تزریق کورتیکواستیروئیدها دارد ولی مزیت آن این است که 6 تا 12 ماه اثر آن باقی می‌ماند. همراهی تزریق کورتیکواستروئید و هیالورونیک‌اسید به صورت سیستماتیک هنوز توجیه نشده است و در هر دو روش باید یک فاصله زمانی مناسب بین هر کدام از این مداخلات و عمل جراحی تعویض مفصل وجود داشته باشد.
تزریق داخل مفصلی هیالورونیک‌اسید باید توسط یک متخصص حرفه‌ای انجام شود و ممکن است بالأخص در مفصلی که هنوز ملتهب نشده است دشوار باشد. در مفاصل دیگر، توصیه می‌شود از دستگاه رادیولوژی ویسکوساپلمنت یا تزریق هیالورونیک‌اسید به دلیل سهولت استفاده و تحمل خوب بیماران، مکرراً برای درمان استئوآرتریت (آرتروز) و سونوگرافی برای هدایت سرنگ استفاده شود.
پس از کسب نتایج متفاوت در متا آنالیزها، درباره کارآیی تزریق هیالورونیک‌اسید نظرات مختلفی وجود دارد. ممکن است دلیل برخی از نتایج ضعیف تزریق نامناسب هیالورونیک‌اسید باشد، که با فنوتیپ آرتروز بیمار تطابق نداشته باشد. تزریق هیالورونیک‌اسید روشی است که برای درمان آرتروز مزمن و نه برای دردهای حاد ناشی از التهاب مفصل توصیه می‌شود. استفاده از این روش برای آسیب‌های ورزشی هنوز به درستی ارزیابی نشده است. اندیکاسیون اُپتیموم تزریق داخل مفصلی، استئوآرتریت متوسط زانو بدون شواهد التهاب است. نتایج مربوط به آرتروز لگن عموماً نااُمید کننده بوده و برای مچ پا و شانه‌ها (با/بدون پارگی روتاتور کاف) امیدوار کننده بوده‌اند. باید تحقیقات بیشتری برای تعیین پروفایل واکنش و برنامه زمانی درمانی، با توجه به مفصل انجام شود.

مقدمه:
ویسکوساپلمنت، که شامل تزریق داخل مفصلی مشتقات هیالورونیک‌اسید است، مهمترین مداخله درمانی موضعی آرتروز در کنار تزریق کورتیکواستیروئیدها است. بیشتر از 30 سال است که از این روش برای آرتروز زانو استفاده می‌شود و به طور روز افزونی برای درمان دیگر مفاصل هم در حال استفاده است. مطالعات متعدد بالینی بر روی آرتروز زانو تا کنون انجام شده، نتایج متا آنالیزهای انجام شده متفاوت بود و باعث اختلاف میان صاحب نظران درباره اثربخشی این روش درمانی شده است. این مقاله سعی دارد با شناسایی نحوه صحیح انجام این روش و تجویز ویسکوساپلمنت به عنوان درمان موضعی آرتروز علامتدار بپردازد تا بتواند اثر بخشی این روش را افزایش دهد.
هیالورونیک‌اسید، مهمترین عنصر تشکیل دهنده غضروف و مایع ساینوویال (مایع بین مفصلی) است که یک زنجیره بلند Polysaccharide) Glycosaminoglycan) با خاصیت آبدوستی است که به این اسید ویژگی‌های ویسکوالاستیک نهفته در ویژگی‌های مکانیکی غضروف (ضربه گیری) و مایع ساینوویال (روان سازی مفصل، محافظت از غضروف) می‌دهد.
در استئوآرتریت هم میزان ترشح این ماده کاهش می‌یابد و هم از کیفیت هیالورونیک‌اسید کاسته می‌شود. میانگین وزن مولکولی (MW)، در مفصل سالم بین 4 تا 5 میلیون دالتون و در مفصل مبتلا به آرتروز بین 2 تا 4 میلیون دالتون است، همچنین غلظت هیالورونیک‌اسید در مفصل مبتلا نصف غلظت آن در مفصل سالم است. تزریق هیالورونیک‌اسید، به درون مفصل علاوه بر اینکه برای بازیابی ویژگی‌های مکانیکی غضروف و مایع ساینوویال مفید است، اثرات بیولوژیکی ویژه‌ای دارد. هیالورونیک‌اسید توسط گیرنده‌های ویژه‌ای در مفصل بازجذب شده و فواید فراوانی دارد، اثر ضد التهابی، کاهش تولید آنزیم‌های التهابی وابسته به سایتوکاین‌ها، اثرات آنتی‌اکسیدانی، اثر آنابولیک بر غضروف، و تخفیف درد با ماسکه کردن گیرنده‌های درد (Nociceptors) در مفصل. ویژگی‌های تحریک تولید هیالورونیک‌اسید درونزا (Visco-Inductive) عامل اثربخشی طولانی مدت هیالورونیک‌اسید تزریق شده با وجود زمان کم حضور آن در مفصل می‌باشد.

برای مطالعه بیشتر: درد مفصل

چه اشکالی از هیالورونیک‌اسید موجودند؟
بیش از 12 نوع از مشتقات هیالورونیک‌اسید در بازار فرانسه وجود دارد که عمدتاً به عنوان تجهیزات پزشکی طبقه بندی شده‌اند. دو گروه از هیالورونیک اسیدها: هیالورونیک‌اسیدهای خطی با وزن مولکولی پایین، و هیالورونیک‌اسیدهای با وزن مولکولی بالاتر و احتمالاً فرسایش آهسته‌تر و زمان باقی ماندن طولانی‌تر در مفصل و هیالورونیک‌اسیدهای شبکه‌ای (دارای ساختار سه بعدی زنجیره‌های هیالورونیک‌اسید مشبک)، که اغلب با استفاده از یک تزریق استفاده می‌شوند. دوزهای یک میلی‌لیتری برای مفاصل کوچک هم وجود دارد. داروهایی با افزودنی‌های دیگر (مانیتول، سوربیتول، کندروئیتین)، چه مشبک باشند و چه نباشند، اخیراً با هدف تداوم زمان باقی ماندن در مفصل به بازار آمده‌اند، اگرچه این نتایج هنوز اثبات نشده‌است. مشتقات هیالورونیک‌اسید نه تنها در مشبک بودن و وزن مولکولی (طول زنجیره) تفاوت دارند بلکه در منشأ که صناعی باشد یا از تاج خروس و یا سایر منابع بیولوژیک و یا از کشت باکتری حاصل شوند، همچنین در فرایند استرلیزه کردن (با استفاده از گرمادهی یا اُلترا فیلتراسیون Ultra-Filteration) و حجم سرنگ (سرنگ‌های 2 تا 6 میلی‌لیتری) با هم متفاوت هستند. فرآورده‌های مرجع، که مورد توجه تحقیقات بوده‌اند نوعی هیالورونیک اسید خطی با وزن مولکولی پایین (Hyalgan^®) و نوعی هیالورونیک‌اسید مشبک (Synvisc^®) می‌باشند.

روش تزریق
روش تزریق اهمیت زیادی بر اثر بخشی و تحمل بیمار دارد. تزریق باید حتماً در فضای مفصلی انجام شود که این کار در زانوهای غیر متورم که ویسکوساپلمنت برای آنها تجویز می‌شود آسان نمی‌باشد. متأسفانه مطالعات نشان داده‌اند که 10 تا 30 درصد تزریق‌های انجام شده در زانو توسط پزشکانی انجام می‌شود که تخصص و مهارت کافی برای انجام این کار ندارند. روش Lateropatellar برای تزریق نسبت به دیگر روش‌ها محبوبیت بیشتری دارد، روش‌های Anterior درصد خطای بالایی دارند. مقدار واکنش موضعی تا 30 درصد برای روش Anteromedial مشاهده شده است. در مفاصل لگن، شانه، و انگشت شصت میزان موفقیت کمتر است و به رادیولوژی نیاز است.

قوانین عمومی برای تزریق
1- ارائه اطلاعات لازم به بیمار قبل از تزریق
2- ضد عفونی کردن محل: برخی مشتقات خاص هیالورونیک، مانند سرنگ‌های آماده، محفظه خارجی استریل ندارند، و باید به این موضوع توجه کرد.
3- انتخاب روش مناسب تزریق با توجه به مفصل
4- کالیبر سوزن مناسب
5- سوزن با گوج 21 برای مشتقات مشبک
6- استخراج هر نوع مایع سینوویال
7- تزریق بدون مقاومت یا درد
8- تکان دادن مفصل پس از تزریق
9- ثبت شماره بچ هیالورونیک‌اسید
10- 24 ساعت استراحت نسبی

ترفندها و راهنمایی
برخی ترفندها و راهنمایی‌ها ممکن است در موارد پزشکی دشوار سودمند واقع شوند مانند چاقی مفرط، فیبروز بعد از عمل، آرتروز شدید.
- روش Back-Flow Technique یک روش تزریق دقیق است و سوزن در 100 درصد موارد در بین مفصل قرار گیرد. از این روش برای مچ پا هم می‌توان استفاده کرد که البته نتایج آن هنوز تایید نشده است.
- صدای ترق ترق پس از تزریق نشان دهنده این است که تزریق به طور صحیحی انجام شده است. این صدا درPassive Flexion-Extension زانو پس از تزریق مشتقات و بیرون آوردن سوزن از زانو قابل شنیدن است. درستی این روش تایید شده است، ولی در این روش برای اطمینان از درستی شیوه تزریق، تزریق باید تا آخر انجام و کامل شود.
- در مفاصلی که تزریق به آنها دشوارتر است (لگن، شانه، انگشت شصت) می‌توان از رادیوسکوپی به همراه تزریق مقدار کمی ماده حاجب (Contrast) و یا از سونوگرافی استفاده کرد. تزریق با راهنمایی سونوگرافی چندین مزیت دارد: بدون هیچ اشعه و واکنش آلرژیک ایفیوژن عمیق را تشخیص می‌دهد. با این وجود این روش نیازمند یک فرد متخصص و رعایت تکنیک‌های جلوگیری از انتقال عوامل عفونی است.
- اگر از بی حسی موضعی میان مفصلی استفاده شود دوز و تراکم لیدوکائین به خاطر اثرات مخرب غضروف (Chondrotoxic) لیدوکائین باید پایین باشد (حداکثر 05/0%)

برنامه زمانی تزریق
از 1 تا 5 تزریق در فاصله زمانی یک تا 4 هفته انجام می‌شود. مقدار دوز بستگی به شکل هیالورونیک (خطی یا مشبک) و مفصل مورد تزریق دارد. در آرتروز زانو، سه تزریق در 3 هفته انجام می‌شود، البته یک تزریق تنها هم می‌تواند انجام شود. در مفاصلی بغیر از زانو، روش مشخصی وجود ندارد. تمایل به روش تک تزریقی رو به افزایش است. این برنامه‌ها اغلب شامل مشتقات هیالورونیک‌اسید مشبک و یا با وزن مولکولی بالا هستند که زمان ماندگاری در مفصل طولانی تری دارند. کاهش تعداد تزریق‌ها باعث کاهش احتمال عفونت و در بیماران تحت درمان با آنتی‌کواگولانت خطر خون‌ریزی را کاهش می‌دهند.

برخورد با مواردی که مفصل ملتهب و دارای افیوژن است
قبل از تزریق هیالورونیک‌اسید، التهاب مفصل باید درمان شود، استراحت، یخ درمانی، NSAIDs، و در صورت تزریق داخل مفصلی کورتیکواستیروئیدها می‌تواند راه حل‌های مناسبی باشند و در این حالت می‌بایست، تزریق هیالورونیک‌اسید 1 تا 4 هفته عقب انداخته شود.

آیا می‌توان از کورتیکواستروئیدها به همراه هیالورونیک‌اسید در یک تزریق استفاده کرد؟
از ترکیب این دو در اولین تزریق از سه تزریق یا در یک تک-تزریق می‌توان استفاده کرد بویژه در زمانی که درد شدید یا التهاب مداوم (Persistent Effusion) وجود دارد. از طرف دیگر، استفاده از کورتیکواستیروئید سیستمیک توجیه پذیر نیست، بویژه در زانویی که ورم ندارد، زیرا اثرات درمانی بیش از یک هفته طول نخواهند کشید، و لزومی به مواجهه نمودن بیمار با عوارض سیستمیک کورتن‌ها وجود ندارد. در بیمارانی که در انتظار تعویض مفصل هستند، توصیه می‌شود 6 هفته فاصله زمانی بین آخرین تزریق کورتیکواستیروئید و عمل تعویض مفصل فاصله باشد تا خطر عفونت ایمپلنت کاهش پیدا کند. در رابطه با هیالورونیک‌اسید تاکنون هیچ تحقیقی صورت نگرفته است اما فاصله زمانی 4 هفته قبل از عمل تعویض مفصل با توجه به اثر ضد التهابی موضعی کافیست.

تجویز‌های عمومی
از ویسکوساپلمنت به طور کلاسیک برای درمان آرتروز استفاده می‌شود، به شرط اینکه آرتروز از نوع علامت‌دار باشد، و در عین حال درمان‌های غیر دارویی، مسکن‌ها، NSAIDs جواب نداده باشد یا برای بیمار مضر و یا منع مصرف وجود داشته باشد، و اینکه التهاب حادی وجود نداشته باشد (ایفیوژن شدید نداشته باشد). بیمه ملی سلامت در فرانسه در حال حاضر پرداخت هزینه تجویز ویسکوساپلمنت را فقط مختص به آرتروز زانو می‌داند‌ و شامل اغلب مشتقات هیالورونیک‌اسید، به مقدار یک بار درمان در هر سال برای هر زانو می‌شود به شرطی که آرتروز دردناک باشد و مقاوم در برابر درمان‌های کلاسیک و اینکه هیالورونیک‌اسید تجویز شده باشد و توسط یک متخصص (روماتولوژیست، متخصص توانبخشی، و یا جراح ارتوپدی) تزریق شود. هیالورونیک‌اسید نقش مهمی در گایدلاین‌های بین المللی (انجمن روماتولوژی اروپا) برای آرتروز زانو، لگن، و انگشت شصت داشته، که در آن معتقدند تزریق هیالورونیک‌اسید اثر خوب، هرچند متوسط، بر علائم دارد. درمان آرتروز ترکیبی از درمان‌های دارویی و غیر دارویی است، ویسکوساپلمنت باید به موازات موارد زیر انجام شود:
- روش‌های غیر دارویی (توصیه به کاهش وزن، تقویت عضلات و استراحت مفصل).
- در صورت امکان استفاده از داروهای مسکن و ضد التهاب

تجویز مطابق با فنوتیپ آرتروز
ویژگی‌های آرتروز در بیماران مختلف متفاوت است و ممکن است بر اثربخشی ویسکوساپلمنت اثر بگذارد. پیش بینی پاسخ البته دشوار است زیرا تحقیقات اغلب در تفسیر نتایج خود درباره نوع فنوتیپ توضیح نمی‌دهند. با این وجود، روش‌های خاصی در حال ظهور هستند:
- بررسی شدت محدود شدن فضای مفصلی در تصویر رادیولوژیک: بیشترین اثربخشی در تجویز هیالورونیک‌اسید در مفصل مبتلا به درجات خفیف از کاهش فضای بین مفصلی است. همچنین در درجات دو و سه (Kellgren & Lawrence Grades II & III)، با این وجود، برخی تحقیقات به اثر بخشی در آرتروز بسیار شدید زانو (Grade IV) اشاره نموده‌اند، که در آن تزریق هیالورونیک‌اسید سبب تسکین موقت درد قبل از عمل تعویض مفصل می‌شود. از طرف دیگر، آرتروز شدید لگن به ویسکوساپلمنت جواب نمی‌دهد و درمان تعویض مفصل است.

- بررسی Compartmental Location: ایده‌آل ترین مورد استفاده در زانو، استئوآرتریت Femorotibial است در تحقیقی که در انگلیس انجام شد مشخص شد ویسکوساپلمنت بر آرتروز ملایم Femoropatellar، زیاد موثر نیست و میزان پاسخ تقریبا 50 درصد است.

- شعله ور شدن استئوآرتریت التهابی: در التهاب حاد، به همرا ایفیوژن شدید، ویسکوساپلمنت تجویز نمی‌شود. تحقیقات نشان داده‌اند که سینوویت همراه تخریب شدید غضروف مفصل می‌باشد. بعلاوه، اثر بخشی هیالورونیک‌اسید دچار اختلال می‌شود. این اختلال بیشتر به خاطر رقیق سازی هیالورونیک‌اسید با مایع ایفیوژن است. در این موارد ابتداعاً باید التهاب با NSAIDs و داروهای کورتیکواستیروئید درمان و تزریق هیالورونیک اسید یک تا چهار هفته به عقب بیافتد.

- آرتروز با صدمات استخوانی Subchondral: درد مکانیکی شدید حاد با ادم وسیع استخوان یا استئونکروز در MRI به هیالورونیک‌اسید پاسخ نمی‌دهد و باید توسط روش‌های Non-Weight-Bearing مدیریت شود.

-آرتروز همراه با دیگر صدمات: جراحات خاص (پارگی ناپایدار مینیسک، کشیدگی لیگمان و ...) از آنجایی که آرتروز را تشدید می‌کنند باید در نظر گرفته شوند و به موازات ویسکوساپلمنت درمان شوند. در صورت انجام جراحی‌های Conservative مانند Osteotomy, Ligamentoplasty, Femoroacetabular اگر درد ادامه داشت چند هفته پس از جراحی تزریق هیالورونیک‌اسید می‌تواند انجام شود. Radiologic Chondrocalcinosis : Chondrocalcinosis به وفور در سالمندان دیده می‌شود، در بسیاری از مطالعات نه تنها کاندروکلسینوز مانعی برای تزریق هیالورونیک‌اسید نیست بلکه یکی از فاکتورهای مثبت به پاسخ دهی بیشتر هیالورونیک‌اسید است به شرط اینکه التهاب شبه نقرسی (Gout-Like Acute Inflammation) زانو وجود نداشته باشد. روش تزریق باید با توجه به غضروف Non-Traumatic باشد تا از ترشح کریستال که سبب Micro-Crystalline Flare می‌شود جلوگیری شود. درمان پیش گیرانه NSAIDs در روزهای پس از تزریق اختیاری است .

تجویز در ورزشکاران:
هیالورونیک‌اسید جزء موارد دوپینگ محسوب نمی‌شود و کمکی جالبی برای ورزشکاران محسوب می‌شود. در آرتروز زانو با علائم رادیولوژی در ورزشکاران، تجویز طبق گایدلاین‌های عمومی انجام می‌شود و در صورت امکان توصیه می‌شود ویسکوساپلمنت در آخر فصل ورزشی و طبق برنامه‌های ورزشکار انجام شود. در Infra-Radiologic Chondropathy که اغلب جراحات غضروفی فوکال در MRI، CT Arthroscopy یا Conventional Arthroscopy، مشخص می‌شوند و معمولاً اشخاص جوان‌تر به آن دچار می‌شوند هم ممکن است ویسکوساپلمنت بسیار مفید باشد اما اثر آن به درستی ارزیابی نشده است.

خلاصه تجویزها با توجه به مفصل:
تجویز‌ ایده‌آل با بیشترین اثربخشی، برای آرتروز متوسط بدون افیوژن هستند با یا بدون صدمات لیگمان، مینیسک و اتصالات غیر مناسب (Malalignment) است.
- استئوآرتریت لگن: به نظر می‌رسد تزریق هیالورونیک‌اسید نقشی در آرتروز پیشرفته یا مخرب لگن که نیاز به جایگزینی مفصل باشد ندارد. اخیراً گزارش‌هایی شده که ویسکوساپلمنت در Femoroacetabular Impingement مفید واقع شده است. 
- استئوآرتریت شانه: یکی از موارد تجویز مناسب هیالورونیک‌اسید استئوآرتریت شانه، با یا بدون پارگی روتاتورکاف است البته به شرطی که پارگی ایزوله کاف و یا کپسولیت نباشد. 
- استئوآرتریت مچ پا (Talocrural Joint): در مرحله اول باید احتمال وجود یک جزء Subtalar علامت دار رد شود، در صورت امکان توسط تست بی‌حسی موضعی. تزریق هیالورونیک‌اسید بعد از درمان Arthroscopic صدمات استئوکاندرال تالوس مفید می‌باشد. 
- نتایج اثر بخشی بالینی ویسکوساپلمنت: تحقیقات زیادی منتشر شده‌اند، به ویژه در مورد آرتروز زانو، که نتایج کلی مثبتی درباره کاهش درد و ارتقاء عملکرد بیمار گزارش نموده اند، در حالی که آزمایش‌های بالینی واقعی به نتایج منفی دست یافته اند، که این امر باعث بروز اخلافات حال حاضر شده است. 

بیشتر بخوانید: آرتریت و انواع مکمل های موثر بر آن

-آرتروز زانو: بیشتر از 100 آزمایش کنترل شده کلینیکی درباره آرتروز زانو منتشر شده است که به مقایسه مشتقات متنوع هیالورونیک‌اسید و NSAID‌ها، کورتیکواستروئیدهای داخل مفصلی، و یک هیالورونیک‌اسید مرجع پرداخته‌اند. اغلب این تحقیقات به اثر بخشی متوسطی در حدود 20 درصد برای هیالورونیک‌اسید در مقابل دارونما (Placebo)اشاره داشته‌اند. 
- 60 تا 70 درصد بیماران به تزریق پاسخ مناسب داشته‌اند
- اثر بخشی با تاخیر اتفاق می‌افتد، اما دوام بیشتری دارد.
Six-Month Effect در یک متا آنالیز مقایسه‌ایی هیالورونیک‌اسید در مقابل دارونما، که میزان درد در فواصل زمانی متفاوت را اندازه گیری می‌کرد ارزیابی شد، اثر بخشی تا 4 هفته قابل توجه بود، تا 8 هفته به اوج می‌رسید و تا 6 ماه ادامه داشت. 

هیالورونیک‌اسید در مقابل دارونما (Placebo):
اغلب تحقیقات که گهگاه نتایج متناقضی داشته اند در مقابل Placebo بوده اند. 10 متا آنالیز انجام شد که غالباً مثبت بودند و 3 آنالیز هم منفی بود که یکی شامل Rutges می‌شد که نتایج آن جنجالی، اما قابل تردید بود، و این تحقیق اثربخشی ویسکوساپلمنت و اقتصادی بودن آن را زیر سوال برد. به همین دلیل است که احتمال خروج تهدید آمیز این روش درمانی در فرانسه از پوشش بیمه درمانی مطرح گردید. متا آنالیز Rutges اساساً بر اساس نسبت ریسک/سود منفی بود که می تواند مورد تردید جدی واقع شود زیرا هیالورونیک‌اسید نشان داده که اثر بخشی اش بیشتر از analgesics و برابر با NSAID‌ها با تلورانس بهتر است. 
اختلاف میان نتایج متا آنالیز‌ها ممکن است تا بخشی به خاطر عدم تجانس بالای آنهاست. این متا آنالیزها بر اساس تحقیقات بر روی آرتروزهای متفاوت heterogeneous بود که هیچ توضیحی درباره فنوتیپ نداده بودند. معیار ارزیابی و روش آماری کاملاً متفاوت بود و بر تفسیر نتایج به دست آمده اثر داشت. برنامه زمانی هیالورونیک‌اسید متفاوت بود: 1، 2، 3، یا 5 تزریق در هر سیکل و 1 تا 3 سیکل در هر سال. مشتقات هیالورونیک‌اسید متفاوت بودند: خطی یا مشبک، با وزن مولکولی و تراکم متفاوت و در آخر، روش‌های تزریق مشخص نشده بودند و کیفیت ماده تزریقی مشخص نبود. تحلیل این متا آنالیزها نشان می‌دهد که هیالورونیک‌اسید اثربخشی مفید کوچکی بر درد و عملکرد در آرتروز زانو دارد. در تحقیقات دیگر، اثربخشی در برخی فنوتیپ‌ها و در آرتروز متوسط بدون ایفیوژن بهتر بود.

اثر بخشی بالینی تزریق هیالورونیک‌اسید در مقایسه با دیگر روش‌های درمانی 
کاهش میزان درد پس از تزریق هیالورونیک اسید در برابر دارونما اندک است (37/0-)، اما بهتر از کاهش میزان درد در اثر مصرف استامینوفن (2/0-) و قابل مقایسه با NSAIDs (32/0-) است، با این تفاوت که تزریق هیالورونیک اسید ریسک/اثربخشی بهتری نسبت به NSAID ها و حتی استامینوفن دارد. 

داروهای ضد درد
این داروها در صدر داروهای تجویزی برای آرتروز قرار دارند. استامینوفن معمولاً خوب تحمل می‌شود (اگرچه اخیراً به مواردی از سمیت گوارشی اشاره شده است)، اما اثر بخشی کمی دارد. Opioid‌ها اثربخشی تسکینی بیشتری از خود نشان می‌دهند (79/0-)، اما تحمل کمی دارند، بالاخص در سالمندان به علت احتمال بروز شکستگی در اثر افتادن با این داروها زیاد است.

NSAID‌ها
مصرف دراز مدت این داروها به خاطر سمیت گوارشی، کلیوی، و قلبی عروقی توصیه نمی‌شود. متا آنالیز Bannuru نشان داد که هیالورونیک‌اسید به اندازه NSAIDها موثر است، اما تحمل بهتری دارد. هیچ مزیتی در همراهی سیستماتیک NSAID‌ها با هیالورونیک‌اسید وجود ندارد زیرا باعث افزایش اثربخشی نخواهد شد. بنابراین، به نظر می‌رسد تزریق هیالورونیک‌اسید جایگزین خوبی برای مسکن‌ها و NSAID ‌ها باشد، و نسبت ریسک/سود بهتری در مقایسه با آنها داشته باشد.

تزریق کورتیکواستیروئید
اگرچه استفاده از کورتیکواستروئید روش درمانی با سابقه‌ایی است تاکنون فقط 7 آزمایش رندوم درباره اثر آن بر آرتروز زانو انجام شده که نتیجه آنها نشان داده کورتیکواستروئید اثر مثبت جزیی در مقایسه با دارونما دارد (37/0-) که مشابه عملکرد هیالورونیک‌اسید است. طول اثر متفاوت: کورتیکواستروئید سریع اثر می‌گذارد اما زمان این اثرگذاری کوتاه است، در حالی که هیالورونیک‌اسید دیرتر اثر می‌کند اما چندین ماه این تاثیر ادامه دارد. تفاوت بین این دو در یک متا آنالیز از آزمایشات تصادفی که اندازه اثر درد را در آرتروز زانو در طی زمان و در مقایسه با دارونما اندازه می‌گرفتند بررسی شد. اثربخشی کورتیکواستروئید تا 2 هفته بیشتر بود، تا 4 هفته برابر بود، و سپس در 8، 12، و 26 هفته ضعیف تر از هیالورونیک‌اسید بود. با این وجود، مشخص نبود آیا بیماران در این آزمایشات کلینیکی ایفیوژن مفصل داشتند یا نه و این امر می‌تواند بر اثربخشی یک روش درمانی اثر بگذارد. ممکن است سؤال شود آیا همراهی هیالورونیک‌اسید با کورتیکواستروئید موضعی مفید است؟ از نظر تئوری این ترکیب می‌تواند شروع اثربخشی را سریعتر کند، در یک آزمایش تصادفی شده سیستماتیک تزریق یک کورتیکواستروئید (تریامسینولون) با تزریق یک نوع هیالورونیک‌اسید در حالت‌های مستقل و در حالت توأمان در آرتروز زانو با/بدون ایفیوژن مقایسه شد. نتیجه همراهی به شکلی جزیی تا هفته اول بهتر بود، هر دو گروه در 1، 3، و 6 ماه مقایسه شدند. بنابراین، همراهی یک کورتیکواستروئید با هیالورونیک‌اسید به شکلی گذرا اثر بخشی را بهبود می‌بخشد اما به مرور زمان این سینرژی از بین می‌رود و در کل تجویز همزمان توجیه پذیر نمی‌باشد. اگر در این آزمایش گروهی که ایفیوژن داشت هم، بررسی می‌شد، ممکن بود نتایج قابل توجه‌تر باشد که این امر صورت نگرفت.

نوع مشتق هیالورونیک‌اسید 
با توجه به تحقیقات کلینیکی، نوع مشتق هیالورونیک‌اسید و مخصوصاً وزن مولکولی آن جزء فاکتورهای مهم محسوب نشده‌اند، این در حالیست که نتایج مطالعاتی که در آنها هیالورونیک‌اسید با وزن مولکولی بالا و هیالورونیک‌اسید با وزن مولکولی پایین با هم مقایسه شده‌اند اصلاً مشابه نیستند که این موضوع باعث سختی در انتخاب مشتق هیالورونیک‌اسید می‌شود. برای فرم‌های تک تزریقی: به نظر می‌رسد اثربخشی 6 ماهه قابل مقایسه با برنامه زمانی 3 تزریقه باشد، حداقل برای هیالورونیک‌اسیدهایی با وزن مولکولی بالا، اما اثر بخشی 1 ساله در آزمایشات مقایسه ایی تصادفی شده ارزیابی نشده است. همچنین کیفیت روش تزریق قطعاً نقش مهمی در اثر بخشی خواهد داشت. 

فنوتیپ آرتروز
فنوتیپ آرتروز از اهمیت بالایی در میزان اثر بخشی برخوردار است: عدم وجود ایفیوژن در مفصل، شواهد متوسط از کاهش فضای بین مفصلی در یافته‌های تصویربرداری و آرتروزFemorotibial همگی فاکتورهای پیش‌بینی کننده شناخته شده از نتیجه مطلوب از تزریق هستند. 

استئوآرتریت لگن
اثربخشی هیالورونیک‌اسید در آرتروز هیپ بسیار مورد بحث است. متا آنالیزی که در سال 2006 از 6 تحقیق اوپن و 2 تحقیق کنترل شده انجام شد، نشان داد که در فرم‌های اولیه 40 تا 50 درصد اثربخشی وجود دارد، و به همین دلیل ویسکوساپلمنت در دستورالعمل‌های بین المللی درمان آرتروز هیپ گنجانده شد. با این وجود، 3 تحقیق کنترل شده ایی که اخیراً انجام شده‌اند اثربخشی تزریق هیالورونیک‌اسید به هیپ را به زیر سوال بردند، زیرا هیچ برتری نسبت به دارونما مشاهده نشد. ممکن است برخی از نتایج ضعیف به خاطر تجویز نامناسب بوده باشند: در یکی از آزمایشاتی که نتیجه منفی داشت و آرتروز پیش رفته هیپ وجود داشته و مقرر شده بود که هیپ تعویض شود در اغلب موارد در بررسی سونوگرافی التهاب مفصل (Sinuvitis) نشان دادند. در آزمایش دیگری، که تزریق با راهنمایی سونوگرافیانجام شد آنالیز زیر گروه‌ها نشان دهنده برتری هیالورونیک‌اسید در مقابل دارونما و کورتیکواستروئید در اوایل آرتروز هیپ بدون ایفیوژن بود. ممکن است یکی از دلایل اثر بخشی ضعیف تعداد کمتر تزریق در هیپ به خاطر دسترسی کمتر (فقط یک تزریق هیالورونیک‌اسید خطی در هر آزمایش) باشد. برنامه‌های تزریقی آزادتر(یک تزریق در هر 3 تا 6 ماه) در حال انتشار می‌باشند. آنالیز Retrospective میزان جایگزینی هیپ در آرتروزهای هیپی که از هیالورونیک‌اسید برای درمان استفاده شده بود نشان داد که تزریقات مکرر عمل تعویض هیپ را به تعویق انداخت. با این وجود، به نظر نمی‌رسد هیالورونیک‌اسید برای آرتروز شدید هیپ کارساز باشد. در همه آزمایشات، به نظر می‌رسد که اگر تعداد تزریق هیالورونیک‌اسید کافی باشد این اسید به درمان آرتروز متوسط لگن کمک خواهد کرد. 

استئوآرتریت شانه
تزریق هیالورونیک‌اسید در درمان آرتورز شانه مفید است. نتایج دو تحقیق آینده‌نگر اخیر، از جمله تحقیقی که در آن یک نوع هیالورونیک‌اسید با وزن مولکولی بالا استفاده شد بسیار امیدوار کننده بودند. تحقیق گسترده‌ای که در آمریکا بر روی بیشتر از 600 بیمار که با درد مزمن شانه انجام شد، نشان داد که 3 تا 5 تزریق هیالورونیک‌اسید در2، 3، و 6 ماه در موارد آرتروز شانه، با/بدون پارگی روتاتور کاف اثرگذار خواهد بود. در مقابل، این روش در پارگی روتاتور کاف ایزوله اثربخش نبود. و در هر دو حالت تحمل عالی بود. در یک متا آنالیز که اخیراً در ژاپن انجام شد مشخص شد هیالورونیک‌اسید در مقایسه با NSAID‌ها، یا کورتیکواستروئیدها برای درد مزمن شانه در بررسی میزان درد مؤثرتر واقع شدند.

استئوآرتریت مچ پا
تحقیقات اوپن برنامه‌های سه تزریقی در آرتروز Talocrural متوسط-شدید امیدوارکننده بودند اما چندین تحقیق کنترل شده دیگر نتایج معکوسی به همراه داشتند. یک متا آنالیز که اخیراً انجام شد نشان داد که اگر تعداد تزریقات هیالورونیک‌اسید کافی و دوز مطابق ظرفیت مفصل باشد اثربخشی مثبتی وجود خواهد داشت. نتایج یک تحقیق رندم دیگر نشان داد سه تزریق هیالورونیک‌اسید سه هفته بعد از درمان آرتروسکوپی صدمات استئوکندرال Talus اثربخشی دارد. 

نتایج محافظت از غضروف
چندین تحقیق آزمایشگاهی بر روی کشت سلول‌های غضروفی نشان دادند که هیالورونیک‌اسید اثر محافظت از غضروف دارد، در آزمایشات بر روی حیوانات هم همین نتیجه به دست آمد. اغلب تحقیقات نشان دادند که رشد بیماری در قسمت تحت درمان کندتر می‌شود، و تفاوت‌های خاصی با توجه به نوع حیوان و مدل درمان وجود ندارد. مطالعات کمی روی انسان انجام شده، که همگی بر آرتروز زانو متمرکز شده و نتایج متفاوتی داشته اند: -دو تحقیق قدیمی با هیالورونیک‌اسید خطی با وزن مولکولی پایین در مقابل دارونما (سه تزریق هر 3 ماه یک بار در طول یک سال) نتایج متفاوتی داشتند -یک تحقیق کنترل شده در فرانسه بهبود در نمره آرتروسکوپی را نشان داد، اما نه در impingement رادیولوژی در گروه هیالورونیک‌اسید در 1 سال پس از درمان. -اخیراً، آزمایشات بالینی از 78 بیمار با 4 تزریق با فاصله سه هفته تزریق و سپس هر 6 ماه و به مدت 2 سال در مقابل درمان معمول استامینوفن و تسکین درد انجام گرفت، و نشان داد که اثر محافظت از غضروف بارزی (اندازه کارتیلاژ در MRI) با کاهش سالیانه از بین رفتن غضروف در دو سال در گروه هیالورونیک‌اسید با وزن مولکولی بالا در مقایسه با گروه کنترل وجود دارد. بنابراین، یک برنامه تزریق مکرر هیالورونیک‌اسید برای محافظت از غضروف پیشنهاد می‌شود. 

تحمل بیمار
با وجود واکنش‌های خفیف معمول که با یک روش تزریق مناسب به حداقل می‌رسند تحمل عمومی برای تزریق هیالورونیک‌اسید عالی و تحمل موضعی در زمان تزریق رضایتمندانه است. با این وجود احتیاط کامل باید صورت گیرد و هر ایفیوژن التهابی پس از تزریق باید جهت جلوگیری از عفونت احتمالی و آرتریت سپتیک به صورت سیستماتیک ارزیابی شود. در پاسخ به نگرانی‌های بوجود آمده پس از انتشار نتایج متا آنالیز Rutges، بررسی داده‌های علمی موجود نشان داد که تزریق هیالورونیک‌اسید بی‌ضرر است.

تحمل عمومی
عفونت پس از تزریق هیالورونیک‌اسید به ندرت گزارش شده است، اما نباید به خاطر این درصد کم از خطر عفونت غفلت کرد و قبل از تزریق رعایت شرایظ تمیز و پروتکل ضدعفونی کامل انجام شود و به بیمار درباره علایم عفونت آموزش داده شود. 

تحمل موضعی 
اثر بد اصلی پس از تزریق هیالورونیک‌اسید واکنش دردناک و یا التهاب موضعی است. البته احتمال بروز پایین است، 2 تا 6 درصد در زانو، کمی بیشتر از دیگر مفاصل، و به نظر می‌رسد اثربخشی درمانی در صورت وقوع دچار اختلال شود. درد معمولاً در محل تزریق شروع می‌شود و التهاب می‌تواند زود شروع شود، متوسط باشد، و گذرا باید به بیمار درباره درد اطلاعات لازم داده شود. بسیار به ندرت، ممکن است واکنش‌های التهابی حاد با یک تظاهرات شبه آرتریتی رخ دهد (1 تا 2 درصد). این موارد غیر قابل پیش‌بینی هستند و معمولاً در زمان تزریق هیالورونیک اسیدهای منشعب رخ می‌دهند، اگرچه ممکن است تزریق هیالورونیک‌اسید خطی هم چنین علائمی به همراه داشته باشد. در ابتدا، در 24 ساعت اول پس از تزریق ممکن است رخ دهد که یک نشانه اطمینان بخش از واکنش ماده ضد عفونی است، با این وجود، و در صورت کوچک ترین عدم اطمینان به پروسه تزریق، آرتروسنتز و آنالیز باکتریایی باید انجام شود. چندین مورد گزارش درباره کندروکلسینوز پس از تزریق هیالورونیک‌اسید وجود داشته است. یک تحقیق آینده نگر باز درباره تزریق هیالورونیک‌اسید در آرتروز زانو نشان داد که تلورانس تزریق خوبی بدون تشدید درد اولیه وجود دارد. با این وجود، بیماران، در فاز التهاب شدید کاندروکلسینوز قرار نداشتند.

نتیجه گیری
تزریق داخل مفصلی هیالورونیک‌اسید به عنوان یک روش درمانی برای آرتروز علامت‌دار و به عنوان یک گزینه انتخابی درمانی باقی می‌ماند، بویژه وقتی که آرتروز متوسط و بدون ایفیوژن باشد. این روش ساده و قابل تحمل است، به شرطی که روش تزریق مناسب باشد. باید اقرار کرد که اثر بخشی بالینی این روش متوسط است، اما میزان نتیجه گیری آن بالا است. به همین دلیل، این روش نسبت به NSAIDs و اپیوئید، با یک نسبت بهتر ریسک/سود، و ممکن است تعویض زانو را به تعویق بیاندازد. احتمالاً یک اثر محافظت از غضروف وجود داشته باشد، اما قبل از اینکه تزریق برای پیشگیری هیالورونیک‌اسید رسماً توصیه شود، تا احتمال محافظت از غضروف باید ثابت شود. با توسعه روش‌های تک تزریقی و روشهای ترکیبی حوزه مشتقات هیالورونیک‌اسید در حال متحول شدن است. انتخاب این مشتقات با توجه به تنوع مشخصات آن‌ها و برنامه‌های زمانی ضعیف، بویژه در مفاصلی بغیر از زانو، بسیار دشوار است. موضوعاتی مانند عوامل پیش‌بینی کننده واکنش درمانی یا نقش هیالورونیک‌اسید در صدمات غضروف ناشی از ورزش همچنان مبهم باقی می‌مانند.